蛋白质：人工智能破解生物学最大谜团之一的意义所在
蛋白质：人工智能破解生物学最大谜团之一的意义所在2020年12月4日图像来源，CASP/DEEPMIND/VTAGLIABRACCIDTOMCHICK,UTSOUTHWESTE图像加注文字，DeepMind预测的军团菌病细菌的蛋白质模型
半个世纪以来，预测一种蛋白质如何折叠成其特有的三维形状一直困惑着科学家，也是生物学的重大挑战之一。但专家们宣布，这个生物界最大谜团之一现在基本上已经被人工智能AI破解。总部在伦敦的英国人工智能公司DeepMind（深度思考）称，他们“基本上解开了这一难题”。更好地理解和预测蛋白质形状对未来新药的开发起到关键作用。谷歌旗下的DeepMind所取得的科技进步预期有望加速对包括新冠在内等一系列疾病的研究。一些来自美国的独立科学家表示，DeepMind系统对蛋白质形状预测的准确性可以跟那些昂贵和耗时的实验室方法相媲美。加利福尼亚大学戴维斯分校的克雷什塔夫维奇博士（AndriyKryshtafovych）是科学评审团成员之一，他形容DeepMind取得的这一成就“非常出色”。克雷什塔夫维奇博士表示，快速和准确地弄清蛋白质的形状有着彻底改变生命科学的潜能。“看图说话”人工智能成预测失智症能手观点：当人工智慧碰上医疗科学人工智能AI可帮助人类发挥“群体智慧”AlphaGo击败中国世界围棋冠军柯洁什么是蛋白质形状？图像来源，GettyImages图像加注文字，电脑上显示的是与受体相结合的蛋白质
蛋白质存在于所有生物体中，是细胞生存的基础。它们在生命必不可少的化学过程中发挥着核心作用。蛋白质由氨基酸按一定顺序结合形成的多肽链组成，它们以无数方式折叠成各种精致形状，而这是它们在身体中发挥重要角色的关键所在。许多疾病都与蛋白质所扮演的角色有关，比如，它们可以成为催发化学反应的酶、抗击疾病的抗体或是作为化学信使的荷尔蒙胰岛素等。美国马里兰大学的莫尔特博士（DrJohnMoult）是科学评审团的主席。他解释说，这些蛋白质分子哪怕是微小的重新组合排列都会对人们的健康产生灾难性的影响。因此，要了解疾病和找到新治疗手段就要研究蛋白质。莫尔特进一步解释，仅人类蛋白质就有成千上万种，其他物种的蛋白质更是多达几十亿，包括细菌和病毒的蛋白质。而目前人类只是试图破解一种蛋白质的形状就需要数年的时间和昂贵的仪器设备。预测竞赛1972年，美国生物学家克里斯蒂安·安芬森（ChristianAnfinsen）曾因为对氨基酸序列与生物活性构象之间关联的研究获得诺贝尔奖。安芬森认为，应该有可能根据蛋白质的组成成份氨基酸的序列来确定蛋白质的形状。自那以后，每两年全球20多个国家的几十个研究团队都会尝试让电脑通过氨基酸序列来预测大约100种蛋白质的形状。与此同时，生物学家们在实验室中则使用诸如X射线晶体学（X-raycrystallography）和核磁共振光谱法（NMRspectroscopy）这样的传统技术确定蛋白质的三维结构，以了解蛋白质分子中每一原子的相对位置。之后，由科学家组成的专门CASP小组（相当于全球蛋白质结构预测竞赛评审团，theCommunityWideExperimentontheCriticalAssessmentofTechniquesforProteinStructurePrediction)对这些团队用电脑所预测的蛋白质三维结构与使用实验室方法得出的三维结构结果进行比较。CASP评审小组使用从0-100的测量方法对各团队预测结果的准确性进行对比。DeepMind的人工智能AlphaFold获得了90分，与实验室预测结果相当。AI学习速度惊人图像来源，GettyImages图像加注文字，新冠病毒独特的刺突蛋白质（红色部分）
在最新一轮预测结果中（Casp-14），AlphaFold所预测的三分之二蛋白质形状准确性与实验室结果一致，另外一些预测结果虽然得分也很高，但准确性没有达到相同水平。AlphaFold使用深度学习算法，来学习和研究全球数据库中所保存的已知蛋白质的三维形状。这些折叠蛋白质的结构以空间图的方式呈现。BBC科学事务记者布里格斯（HelenBriggs）表示，AI的学习速度惊人，它用几天的时间就能达到实验室几十年的研究水平。用途和意义明确蛋白质的三维结构对开发新药以及了解包括癌症、失智症以及传染性疾病至关重要。以新冠为例，科学家一直在试图研究新冠病毒表面的刺突蛋白是如何与人类细胞中的受体相互作用的。伦敦大学学院的马丁教授告诉BBC记者，了解蛋白质序列如何折叠成三维形状其实是生物学最基本的问题之一。他解释说，蛋白质的功能完全取决于它的三维结构形状，而蛋白质功能则关系着我们健康与疾病的一切。因此，了解了蛋白质的三维结构有助于人们设计新药、防治疾病，无论是遗传疾病还是感染疾病。生物学最大谜团之一欧洲生物信息研究所桑顿教授（ProfDameJanetThornton）表示，蛋白质折叠成独一无二的美丽三维结构堪称是生物学上最大的谜团之一。她解释说，如果能更好地了解和预测蛋白质结构就意味着人类将能更好地了解生命、进化以及疾病和健康等问题。接下来，更多的科学家希望能检测这些数据以确定AI方法到底有多准确、多细致。目前，人类对蛋白质的知识仍存在缺口，包括多种蛋白质是如何组合到一起的，以及蛋白质如何与其他分子，例如脱氧核糖核酸（DNA）和核糖核酸（RNA）相互互动。克雷什塔夫维奇博士表示，现在基本上解决了单一蛋白质的结构问题。它为未来找到蛋白质复合体结构形状的新方法打开了一道大门。正是这些众多蛋白质复合体的共同作用才形成了生命的主要机制以及其他功能。人工智能预测蛋白质结构（新知）
弥补传统观测方法不足 加速生命科学领域研究人工智能预测蛋白质结构（新知）本报记者 余建斌
2021年12月27日09:06来源：人民网－人民日报近日，人工智能企业上海天壤智能科技有限公司宣布，其自主研发的深度学习蛋白质折叠预测平台在国际蛋白质结构预测竞赛蛋白质测试集的评估中获得优异成绩，位居全球同类型团队前列。在400个氨基酸的蛋白链预测时，该预测平台仅耗时16秒。
科学家说，蛋白质是细胞中的主要功能分子，在细胞中发挥多种多样的功能。比如，作为酶发挥催化作用，参与生物体内新陈代谢的调剂作用，运输代谢物质，用于细胞骨架的形成，以及参与免疫、细胞分化、细胞凋亡等过程。作为构成生命的基本元件，破解蛋白质的功能是揭开各种生命现象的金钥匙。
据天壤创始人薛贵荣博士介绍，为了行使特定功能，蛋白质必须折叠成特定的结构，只有少数蛋白质处于天然无折叠状态但仍具有功能。蛋白质的三维结构也直接决定蛋白质的功能，一旦三维结构被破坏，蛋白质功能随之丧失。许多疾病都是由体内重要的蛋白质结构异常引起。因此，研究蛋白质结构有助于了解蛋白质的功能和作用，从而带来医疗保健、食品可持续性、创新生物技术等方面的改善，推进生命科学、药物研发、合成生物学方面的发展。
在生命科学领域，观测和解析蛋白质结构一直是个令人着迷的话题，吸引着众多科学家攻坚，但也面临着难度大、成本高、进展有限的局面。传统观测蛋白质结构的方法主要有三种：核磁共振、X射线、冷冻电镜。这些方法依赖大量试错以及昂贵的设备，每种结构的研究往往长达数年。现有的实验手段也还不足以揭示一些重要的蛋白结构，需要借助更多生物信息技术、计算生物学手段去探索。但使用普通的计算机软件来计算蛋白质结构，运算量相当惊人，连超级计算机也难以承受。为此，蛋白质结构预测成为结构生物学的重要分支，研究人员通过开发相关的人工智能算法，根据氨基酸序列来预测蛋白质的空间结构。
“从人工智能战胜围棋世界冠军，到城市交通调度，人工智能在解决复杂系统问题中显示出了惊人的智能决策能力，而蛋白质结构预测虽然是生物学课题，同时也属于复杂场景的问题，可以体现人工智能在基础科学研究中的巨大潜能，我们不愿意错过这道风景。”薛贵荣说，像这种全方位的创新项目非常珍贵，它覆盖了交叉学科的创新、行业的创新、基础科学的创新、人工智能算法和工程能力的创新。
近期的这些进展表明，将人工智能应用于蛋白质结构领域，通过预测的方式破解传统观测方法所不能解析的一些结构，且可信度比较高，十分接近事实。这种人工智能的结构预测算法，有望成为科学家的利器，加速生命科学领域的研究发展。
目前，单个蛋白质折叠预测只是一个起点，蛋白质通常以复合物的形式成对或成组发挥功能，以承担生命所需的种种功能，而许多蛋白质复合物的结构至今仍然成谜。薛贵荣认为，未来还要进一步提高人工智能算法的普适性和准确度，在揭示多个蛋白质之间的相互作用方面作出贡献，帮助人类寻找到精准的疾病治疗新方法。
《人民日报》（2021年12月27日18版）
(责编：孙红丽、杨迪)科学网—Alpha fold: 人工智能在蛋白质结构预测上跑赢人类的启示
Alphafold:人工智能在蛋白质结构预测上跑赢人类的启示精选已有7983次阅读2020-12-620:07|个人分类:人工智能与蛋白质结构预测|系统分类:观点评述
2020年12月，AlphaFold2在CASP14上获得了惊人的进步，其蛋白质结构预测的能力已经达到了与实验方法相媲美的程度，国内外该领域的专家学者都为之惊叹，同时也都感受到巨大的压力，人工智能首次把一个公认的具有重大意义的科学难题突进到几乎破解的地步，这是对人类科学家的一次强力震撼。Alpha家族的人工智能的下一步目标又会是什么呢？
据AlphaFold2研究团队的介绍，具有以下特征的复杂问题可能会被人工智能方法一一破解：
1.具有巨大的组合空间搜索能力才能解决的问题;
2. 具有需要优化的明确目标函数;
3.具有大量数据或者具有一个准确有效的模拟方法.
许多人类最关心的科学和技术问题都满足上述特征。比如，在地球物理学领域和石油探勘领域，多年来未解决的反演问题就是一种具有海量自由度的高维空间搜索优化问题。
在同源蛋白序列结构数据很少的情况下，人工智能方法仍然无法提高对结构的预测成功率，大体与人类预测能力在同一起跑线。而基于abinitio的方法是人类胜出的希望，通过对物理、力学原理的理解和建模，人类有可能在同源蛋白结构信息稀缺的情况下获得更优的预测结果，同时获得对折叠过程的机理理解。
从应用数学和力学角度破解蛋白质结构折叠机理问题是一条不平凡的道路。在这个方向上，国内外许多学者都倾注了巨大心血。2002年，著名应用数学家林家翘先生（https://baike.baidu.com/item/%E6%9E%97%E5%AE%B6%E7%BF%98 https://en.wikipedia.org/wiki/Chia-Chiao_Lin）回到母校清华大学，为了推进清华大学应用数学研究，林先生在清华主持创立了“周培源应用数学研究中心”，倡导蛋白质结构折叠问题的理论研究。虽然林先生已是耄耋之年，他仍然不知疲倦地工作，为年轻研究人员树立了榜样。在他的带动下，一批朝气蓬勃的科学工作者发奋图强，朝着林先生开辟的崭新研究方向不断努力前进。
2003年，林先生在《力学进展》发表题目为“应用数学的拓展――用一篇关于蛋白质分子的结构和功能的动理论发展的论文来说明”的文章，阐述了蛋白质结构折叠的数理基础。林先生认为：蛋白质具有不同尺度的结构，能量在不同尺度之间传递分布的规律与湍流涡旋的“能量级串”(energycascade)有异曲同工之妙，更为重要的是，蛋白质折叠和湍流现象都是随机过程。自然界不同现象背后往往受相同规律支配，发现这个统一的规律，这是科学家梦寐以求的目标。
虽然对蛋白质结构折叠机理的研究仍然任重道远，困难重重，但是人类科学家依然孜孜以求，不断探索。
从Alpha-Go破解围棋的事实可以发现，机器智慧与人类智慧对世界的认识存在差异。在围棋问题上，Alpha-GoZero脱离人类棋谱创造出了属于机器智慧的下棋策略，其中有许多地方与人类数千年总结的经验吻合，但是有许多地方又是人类无法理解的。人类对Alpha-Go创造的棋谱感到匪夷所思，但是却又忘尘莫及，甚至开始尝试学习和理解机器智慧创造的棋路。
在蛋白质结构预测问题上，相信会重复发生相同的事情。人类对蛋白质结构的理解是基于长期研究的结果，但是机器智慧从另一条蹊径出发，却走在了人类前面。未来会不会出现人类通过机器智慧学习和发现更多从未认识到的新知识的现象？这是很可能的。
但是，作为灵长类智慧生物，人类创造了无法被取代的文明。从人类感情和心理学角度看，人类之间的许多现象超出了目前人工智能的计算能力，机器智慧短期内仍然无法理解和预测人类社会问题。
参考链接：
1.JohnJumper,RichardEvans,etal.HighAccuracyProteinStructurePredictionUsingDeepLearning.AbstractBook,CRITICALASSESSMENTOFTECHNIQUESFORPROTEINSTRUCTUREPREDICTION.2020.（https://predictioncenter.org/casp14/doc/ ；https://predictioncenter.org/casp14/doc/CASP14_Abstracts.pdf ）
2.林家翘. 应用数学的拓展――用一篇关于蛋白质分子的结构和功能的动理论发展的论文来说明. 力学进展.2003年02期第161-165页.(https://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=e3347f4e3a8e8a1d43530d3b85179bb1&site=xueshu_se)
3.孙卫涛，刘俊丽.应用数学大师――林家翘传.江苏人民出版.2013年12月.(https://www.researchgate.net/publication/346657247_A_master_of_Applied_Mathematics_--_Biography_of_Chia-Chiao_Lin_yingyongshuxuedashi--linjiaqiaochuan http://www.jspph.com/Html/Book/1469/ )
https://blog.sciencenet.cn/blog-95086-1261393.html上一篇：谦谦君子，温润如玉---追忆在林家翘先生身边的日子下一篇：“反者道之动”―对中国古代哲学思想与现代优化方法的思考收藏IP:114.244.55.*|热度|